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IL-17A抑制剂助力AS治疗革新升级 。
2020年4月，司库奇尤单抗获国家药监局批准 ，用于治疗常规治疗疗效欠佳的强直性脊柱炎（AS）成年患者 ，这是目前国内首个且唯一一个获批AS适应症的白介素-17A（IL-17A）抑制剂，为AS治疗的革新与升级注入了全新动力 。2020年12月28日，新版医保目录出炉 ，司库奇尤单抗被正式纳入医保范围 ，新版目录将于今年3月1日启用，届时 ，司库奇尤单抗这一全新治疗方案将惠及更多的中国患者 ，为他们带去健康的希望。那么，治疗AS的创新药物IL-17A抑制剂究竟是如何被研发出来的？它经历了哪些临床研究？它是如何在疾病中发挥疗效的……了解IL-17A抑制剂背后的故事 ，读懂它的珍贵之处 ，方能更好地运用它抗击病魔。今天，我们就来回顾一下IL-17A抑制剂司库奇尤单抗的临床研发历史与进程 ，并邀请温州医学院附属第一医院孙莉教授进行点评 。
图1：司库奇尤单抗的发展历程
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关键靶点IL-17A的发现和验证
合适靶点的选取对于创新药物的研发至关重要 。随着科学技术的进步 ，我们对于疾病的认知逐渐深入，潜在的疾病发生路径以及药物靶点也越来越明晰。AS是一种自身免疫性疾病 ，与免疫系统的紊乱密切相关 。早期研究发现肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在AS的发病机制发挥重要作用 ，TNF-α抑制剂能有效降低疾病活动度、缓解疾病症状体征 、改善患者躯体功能[1-2] 。因此，TNF-α抑制剂成为最早应用于AS治疗的生物制剂。但对于AS治疗关键靶点的探寻脚步从未停止，仅依靠TNF-α抑制剂还不能完全满足临床多元复杂的治疗需求[3] 。IL-17A是新发现的AS治疗关键靶点 。1993年 ，Rouvier团队从啮齿动物T细胞杂交瘤转录本中发现了CTLA-8（IL-17A）[4]；1996年 ，Fossiez等人的观察结果表明，IL-17A可能是T细胞依赖性的炎症反应早期启动因子 ，由此建立起IL-17A与炎症反应和相关疾病之间的紧密联系[5]。随后有关IL-17A作用机制的报道更是进一步确认了其多效性和潜在的治疗价值：它作用于下游多种细胞 ，产生不同的生物学效应，如诱发炎症反应 、促使角质形成细胞过度增殖、介导基质破坏和血管活化过程以及调节骨代谢等[6-9] ，参与AS慢性炎症、附着点炎的发生与进展 、疼痛反应及新骨形成的调控[10-13] 。
图2：IL-17A作用于下游多种细胞产生生物学效应抑制IL-17A是否能发挥有效的治疗作用？这需要通过临床前研究（如在细胞内或利用动物模型进行研究）对靶点的有效性进行验证：
在胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型中 ，通过基因工程技术完全敲除IL-17A或使用IL-17A多克隆抗体都可阻止其关节炎的发作 、降低其炎症严重程度，证明靶向IL-17A可抑制持续的破坏性关节炎症[14-15]；
在自发性关节炎（SKG）小鼠模型中 ，IL-17A的缺失可减弱其关节炎、脊柱炎以及附着点炎 ，证明其在相关风湿疾病的病理过程中具有关键作用[16]；
在实验性脊柱关节炎大鼠模型（HLA-B27转基因大鼠）中，使用IL-17A抗体治疗可阻断炎症反应 、抑制病理性新骨形成及结构损伤[17-18] 。
因此 ，IL-17A是治疗AS的关键靶点 ，靶向IL-17A的治疗方案因此受到了广泛的关注。2
制剂开发：靶向IL-17A的全人源单克隆抗体制备
制剂开发是药物研发中的重要环节 。在早期临床前研究中，多使用免疫动物血清中所提取的多克隆抗体来靶向IL-17A，但这种方法所制备的抗体的均一性和特异性不足 ，在人体中的应用有限 。 单克隆抗体是生物制剂发展的大趋势 ，具有特异性强 、药效持久、副作用小等诸多优点。从鼠源到人源化，再到全人源 ，单克隆抗体制备技术不断精进和优化 ，免疫原性依次降低，当抗体的组成完全人源时 ，可最大程度地降低其产生抗药抗体的概率 ，在临床应用中安全性更高[19]。 司库奇尤单抗是全球首个全人源的IL-17A抑制剂 。1999年，Medarex小鼠的诞生使得利用转基因小鼠制备全人源抗体的目标得以实现 ，相较于噬菌体展示技术产生的全人源单抗 ，通过转基因小鼠研发出来的抗体药的成药性更好[20] 。2001年，研究人员将人源IL-17A注射入转基因小鼠体内并从免疫小鼠体内分离出能产生人源抗体的B细胞 ，利用经典的杂交瘤技术 ，筛选得到能产生特异性抗体的杂交瘤，通过分离并纯化，最终制备得到司库奇尤单抗（图3）。
图3：IL-17A抑制剂司库奇尤单抗制备过程 司库奇尤单抗在后来系列体外试验及临床研究中都展示出了低免疫原性和良好的安全性[21-24] ，其良好性能与制剂开发途径的优化有着莫大的关系 。
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凭实力闯关 ，有效性和安全性获临床研究的验证
临床研究是新药研发过程中耗时最长 、同样也是最为关键的阶段，肩负着验证候选药物在人体中有效性和安全性的重要使命 。只有通过了临床研究的验证 ，药物才能真正地被用于患者进行治疗。 MEASURE研究是验证司库奇尤单抗治疗AS的疗效与安全性最经典的系列研究 。2011-2014年 ，MEASURE1-4临床研究项目依次启动，最长研究时长长达5年 。系列研究结果表明 ，无论患者先前是否接受TNF-α抑制剂治疗 ，司库奇尤单抗均可为患者带来长期治疗获益[25]。
图4：MEASURE临床研究：司库奇尤单抗治疗AS的经典系列研究
在司库奇尤单抗的治疗下，AS患者1周即可缓解背痛 ，4周缓解晨僵和疲劳 ，16周快速且显著地降低疾病活动度，疗效持续4年[26-28] 。在MEASURE1扩展期研究中 ，司库奇尤单抗治疗5年内 ，近80%患者的症状和体征得到持续缓解[29] 。
图5：司库奇尤单抗治疗5年内80%的患者症状和体征得到持续缓解
司库奇尤单抗治疗2年期间，分别有97%基线无骨赘和73%基线有骨赘的AS患者无新生骨赘，将近80%患者在司库奇尤单抗治疗4年内无影像学进展[30-32]。且相较于安慰剂组 ，司库奇尤单抗治疗的AS患者的Bath强直性脊柱炎衡量指数（BASMI） 、Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）评分显著改善 ，5年内结构功能维持良好[29] 。
图6：MEASURE1显示，司库奇尤单抗治疗4年内近80%患者无影像学进展 此外 ，2018年SUPRASS研究启动 ，该研究是首个比较司库奇尤单抗和阿达木单抗生物类似药的头对头优效性临床试验，主要评估的是二者治疗AS患者104周mSASSS评分结果 ，主要终点为减缓AS的脊柱影像学结构进展[33] 。其研究结果预计于2022年公布 ，或可帮助临床医生和患者做出更好的治疗决策。司库奇尤单抗治疗组与安慰剂组严重不良事件发生率分别为0-6%和1%-4%，其中 ，对于生物制剂使用过程中常见的结核感染和乙肝再激活 ，司库奇尤单抗治疗并未增加其风险。在长达5年的临床研究期内，司库奇尤单抗表现出良好且一致的安全性 ，并未出现新的安全问题[25] 。
适用于中国人群2020年9月 ，MEASURE 5研究52周结果出炉 。MEASURE 5 研究的入组人群中，71.3%患者来自于中国。其研究结果显示，司库奇尤单抗治疗中国AS患者同样可快速改善症状、长久维持疗效 ，其安全性数据与既往研究基本一致[34] ，说明司库奇尤单抗是适用于中国AS患者人群的生物制剂 。
图7：MEASURE5研究显示，司库奇尤单抗治疗52周 ，中国患者人群ASAS20应答率近80%
循证医学证据不断积累 ，指南推荐榜上有名
2016年，司库奇尤单抗获美国食品药品监督局（FDA）批准用于治疗AS；2020年4月 ，于中国获批AS适应症 。在全球范围内 ，司库奇尤单抗已具有100个大型临床试验项目，逾300,000名患者接受司库奇尤单抗的治疗 ，真实世界用药经验不断积累 ，有力地证明了司库奇尤单抗的有效性和安全性。
在IL-17A抑制剂问世以前，TNF-α抑制剂是AS患者可选用的唯一生物制剂 ，对于使用TNF-α抑制剂疗效不佳或不耐受的患者 ，临床上几乎束手无策，只能在同一机制的药物中不断选择和尝试 。IL-17A抑制剂的出现改善了这一状况，其对AS病理进程的多层面调控弥补了TNF-α抑制剂的临床不足 。随着循证医学证据的不断积累 ，IL-17A抑制剂在各大诊疗指南的用药推荐中榜上有名。 2016年 ，国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）与欧洲抗风湿病联盟（EULAR）所发布的指南首次将IL-17A抑制剂写进指南，AS治疗的“白介素时代”正式开启[35]；2019 年 ，美国风湿病学会（ACR）联合美国脊柱炎协会（SAA） 更新发布的AS治疗指南中强烈推荐司库奇尤单抗用于非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗后仍处于疾病活动期的患者 ，对TNF-α抑制剂有禁忌或对第一种TNF-α抑制剂治疗应答不佳的患者，有条件地推荐使用司库奇尤单抗进行治疗[36] 。 当前 ，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE） 、法国风湿病学学会（SFR） 、中国台湾风湿病学会所发布的指南及Lancet上发表的专家综述 ，IL-17A抑制剂被明确推荐可作为AS或中轴型脊柱关节炎（ax-SpA）治疗的一线生物制剂[37-40] 。它正推动着AS治疗的进步与升级、步入全新的时代。
图8：司库奇尤单抗在AS治疗中的推荐使用时机正逐渐前移
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小结
从靶点的发现到制剂的开发，从临床研究走向真实世界的应用 ，IL-17A抑制剂司库奇尤单抗一路走来 ，以出色的表现赢得了广泛的关注和支持 。其在AS领域中的应用将带来理念和治疗手段的全面革新升级 、为AS患者带来全新的治疗方案和健康希望，让我们拭目以待！
孙莉 教授
一个创新药物的成功研发和面世为患者带来的帮助是不言而喻的 ，有的甚至在医药史上享有里程碑式的一席之地 。但其过程并非一帆风顺 ，在某个环节铩羽而归的情况比比皆是，背后经历的故事常常一波三折。譬如AS，目前治疗药物非常有限 ，在中轴性为主的脊柱关节炎更是如此。TNF-ɑ抑制剂为AS带来了曙光 ，革新性的治疗可控制炎症，在预防影像学进展方面也有较为正面的研究结果 ，但所需持续治疗时间和性价比仍需探索 。然而 ，仍有部分患者对TNF-ɑ抑制剂疗效欠佳，或者有不耐受及禁忌的情况 。IL-17A抑制剂的面世经历了三个阶段：1. 1996年发现IL-17A靶点与炎症及骨代谢相关 ，并在体内体外实验中得到验证。2.采用单克隆抗体技术制备全人源化抗体 3.通过多项临床研究（包括MEASURE1-5））验证其有效性和安全性 。经历数十年不懈努力 ，终为AS患者带来了除TNF-ɑ抑制剂以外的治疗选择 。近年司库奇尤单抗的真实世界用药也积累了越来越多的经验，更是获得了多个国家的指南推荐 ，明确提出在NSAIDs治疗失败的脊柱关节炎患者和TNF-ɑ抑制剂治疗失败的AS患者可使用IL-17A抑制剂。由此 ，如文中所述，AS治疗的“白介素时代 ”已正式开始 ，结束了过去TNF-ɑ拮抗剂的唯一选择 ，也避免了在多种TNF-ɑ拮抗剂中反复转换的窘境 。同时，由于其对AS病理过程的多层面调控，在临床实验中我们发现IL-17A抑制剂对延缓影像学进展颇有优势 。希望在不久的将来 ，随着用药经验的积累和临床研究的深入 ，我们能看到更多突破性的进展，为AS致残进程踩上刹车 、获得更好的生活质量。
孙莉教授
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