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类风湿关节炎（RA）是一种比较常见的自身免疫性疾病 ，它是一种以持续的对称性关节滑膜炎症及可以出现多种自身抗体为特征的系统性疾病。1/3的RA患者血清阴性？目前，抗环瓜氨酸（CCP）抗体和类风湿因子（RF）是2010届美国风湿病学会／欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）RA分类标准中推荐的检测指标，但是临床上约1/3的RA患者抗CCP抗体和RF血清阴性 ，因此 ，临床上迫切需要新的血清学标志物来进一步提高RA的诊断水平，目前国际上很多研究都对生物标志物有研究 ，如抗氨基甲酰化蛋白（CarP）抗体、抗葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）抗体 、抗RA33/36抗体等等 ，研究的抗体实在太多啦，若大家自己一一查找相关文献的话实在是个体力活 ，所以小编替大家整理了一番 。
抗CarP抗体抗CarP抗体作为一种新型的自身抗体引起人们的关注 。2011年shi等[1]首次报道了抗CarP抗体存在于RA血清中 ，有助于RA早期诊断。在Li[2]的荟萃分析中，纳入的7篇研究发现抗CarP抗体的灵敏度是42％ ，特异度是96％。一项Meta分析研究[3]纳入6篇英文文献 ，探讨抗CarP抗体对RA诊断价值，发现CarP抗体诊断RA灵敏度为43% 、特异度为92% ，受试者工作特征曲线（ROC）的曲线下面积（AUC）值为９.43 ，分析结果显示血清CarP抗体有比较高的特异度、灵敏度 。此外，血清CarP抗体AUC比较大，RA诊断的准确性较高 。该抗体在抗CCP抗体阴性的RA血清中也可以检测到 ，多个研究均提示抗CarP抗体可能参与RA的发生、发展过程 ，且与RA进展有关。2抗GPI抗体GPI是一种相对分子质量为40000的多功能蛋白质，亦可称为磷酸己糖异构酶或磷酸葡萄糖异构酶 。GPI由T细胞分泌 ，它除了酶活性外还具有细胞因子及生长因子样活性 ，其存在于各种细胞的细胞外液及细胞质，尤其是关节腔内 ，特别是软骨表面 。近年来人们逐渐认识到GPI可作为自身抗原与自身免疫病尤其是RA密切相关[4 ，5]。2001年Schaller等[6]研究发现，64％的RA患者血清及关节液中IgG型抗GPI抗体和GPI抗原滴度升高 。Cha等[7]研究也发现RA患者关节液中存在大量的GPI抗体 ，表明GPI抗原及其抗体可能参与了RA的发病 。一项研究[8]为明确GPI在RA补充诊断中的意义 ，检测了229例RA患者血清RF 、CCP 、GPI，发现61例患者RF阴性 ，RF阴性患者中GPI阳性率为36.1％；38例患者抗CCP抗体阴性 ，抗CCP阴性患者中GPI阳性率34.2％；29例患者RF和抗CCP阴性，双阴性患者中GPI阳性率为24.1％，提示GPI与其他自身抗体联合检测有助于RA的诊断。进行ROC曲线分析显示 ，GPI独立诊断RA的灵敏度54.2％ ，特异度87.3％，其特异度结果与国内报道结果类似[9-11] ，而灵敏度略低 ，可能与入组患者标准及样本量不同相关 。且在RF阴性、抗CCP阴性及双阴性的RA患者中GPI也有较高的阳性率，这进一步说明GPI对RA有一定的诊断及补充诊断价值 ，可作为联合诊断指标应用于临床 。3抗RA33/36抗体1989年 ，奥地利学者Hassfeld W等采用免疫印迹法（IBT）在RA患者血清中检测到RA33抗体，后发现该抗体是诊断RA特异度较高的抗体 ，并且可与分子量为33KD的核酸蛋白发生反应 ，因此定名为抗RA33抗体。同时发现有分子质量为36000 、31000等抗原的抗体存在，其中分子质量为36000抗原的抗体对RA的诊断也具有特异度 ，因此定名为RA36抗体 。抗RA33抗体与抗RA36抗体在患者血清中常同时出现 ，对诊断RA具有特异性 。有研究发现，血清RF阴性的RA患者中有27%-45%可检测出RA33抗体，说明了抗RA33抗体对RF阴性的RA患者有补充诊断价值[12-14]。根据1987年ACR标准尚不能诊断为RA时 ，抗RA33即可检测到 ，说明了抗RA33/36抗体有较好的早期诊断RA的价值[14-16]。抗MCV抗体为近年来发现存在于RA患者血液中的一种自身抗体，与抗CCP抗体共同属于抗瓜氨酸化蛋白抗体 ，CCP抗原决定簇为人工合成 ，MCV抗原决定簇源自天然物质，CCP抗原决定簇也相对MCV要少 ，故理论上抗MCV抗体特异度及灵敏度更高[17] ，由于抗CCP 、抗MCV抗体内的表位均具有瓜氨酸，因此可称作瓜氨酸相关的自身抗体 ，其产生、沉积是造成RA疾病发展的重要因素 。CEP-1是目前已知的α-烯醇化酶（α-ENO）抗原表位多肽 。RA患者的关节液中可检测到内源性CEP ，且关节液中抗CEP-1抗体水平高于血清，提示CEP可以在关节局部产生抗体。Lundberg等［18］研究发现 ，在英国队列中抗CEP-1抗体在RA中的灵敏度为37%-62% ，特异度为98% 。瑞典一项流行病学调查发现［19］抗CEP-1抗体在RA中的灵敏度43%，特异度97% 。我国专家李茹等研究结果显示［20］抗CEP-1抗体在RA中的灵敏度64.3%，特异度94.5%。抗CEP-1抗体在ACPA阴性 、RF阴性 、ACPA和RF均阴性患者的阳性率分别为30.3%、41.9% 、22.7% 。目前 ，虽然抗CEP-1抗体对于RA诊断的可靠性还有待更大样本量的临床研究进行证实 ，但是就目前研究结果显示，抗CEP-1抗体对于RA的联合诊断或者血清学阴性RA的辅助诊断具有较好的临床价值 。6抗肽酰基精氨酸脱亚氨酶4（PAD）抗体PAD是一种翻译后修饰酶 ，其可以催化蛋白质肽链中精氨酸残基脱亚氨基而变成瓜氨酸残基。PAD4在外周血的粒细胞中高表达且在PAD家族中只有PAD位于细胞核 。Yamamoto等发现PAD4是RA的发病相关基因 。Suzuki等在2003年证实PAD4在RA滑膜液中的表达非常明显 ，通过分析PAD4基因中的17个单核苷酸多态性（SNP），发现其中的8个SNP与RA有很强的相关性。RA患者血清中抗PAD4抗体也与疾病活动及病情严重程度相关 。Cha等[21]报道 ，PAD4可能在RA早期（≤34个月）发挥作用 ，并影响抗CCP抗体的产生 。一项研究[22]采用ELISA检测100例RA患者 、23例其他风湿病患者、24例健康体检者血清中PAD4水平，研究发现 ，RA组PAD4水平明显高于其他风湿性疾病组和健康对照组 ，PAD4水平与DAS28 、ESR明显相关，可见PAD4可能是RA病情活动度指标之一。故PAD4也有可能是RA的致病性抗原之一 ，参与了RA的发病 ，但PAD4如何打破RA患者的免疫耐受尚不清楚，有待于进一步研究。7清道夫受体A（SRA）北京大学人民医院胡凡磊医师发表在Nature Communs上的研究发现SRA在RA血清中高表达，尤其是病程在半年之内的早期RA阳性率为53% ，在血清阴性的RA患者中阳性率42% ，甚至在RA发病之前也有15%的阳性率，且在RA发病之前 ，SRA的阳性率高于抗CCP抗体及RF ，虽然三者之间无统计学意义，但提示我们SRA作为RA的早期诊断很有价值 。MMP是一组在结构上具有极大同源性 、可降解细胞外基质蛋白的内肽酶的总称 。其中MMP-3由滑膜细胞、成纤维细胞和软骨细胞分泌 ，被认为是降解关节软骨最重要的蛋白酶 ，RA患者外周血中的MMP-3值与关节软骨的破坏密切相关。研究发现，RA早期滑膜炎即有MMP-3表达 ，是骨损伤极具前途的生物标志物 ，研究提示[23-25]，RA关节滑液和血清MMP-3水平明显高于正常人群 ，MMP-3升高水平与关节病变紧密相关 。其在机体中的过量表达能预测类风湿关节炎关节破坏情况 ，可以作为RA早期诊断和治疗观察指标之一 。总结以上总结的8个标志物对诊断RA均有一定的作用，希望未来这些标志物可以尽快进入临床中，使RA患者早诊断、早治疗。
参考文献：
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